Lidando com temas como bombas nucleares e radiação, Fallout mostra um mundo pós-apocalíptico no qual os sobreviventes lutam para fazer sentido da devastação a seu redor. Enquanto parte da humanidade conseguiu sobreviver a esse cenário escondida em Vaults subterrâneos, a maior parte dela não teve a mesma sorte — e muitas pessoas viraram Ghouls, também chamados de necróticos.
Dentro do universo da franquia, essa palavra define seres que acabaram sendo deformados por ação da radiação. Enquanto em alguns casos isso os enlouqueceu completamente, há aqueles que mantêm sua sanidade e capacidade de pensamento, bem como lembranças que podem ter centenas de anos de idade.